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研究揭示氧化還原關(guān)鍵酶翻譯調(diào)控的新機(jī)制
作者：孟凌霄   來源：中國科學(xué)報(bào)  
山東拓普生物工程有限公司  http://xhztyn.cn
中國科學(xué)院生物物理研究所徐平勇團(tuán)隊(duì)在氧化還原關(guān)鍵酶的翻譯調(diào)控作用方面取得新進(jìn)展，鑒定了首個(gè)負(fù)調(diào)控NOX4翻譯的關(guān)鍵因子EI24，并揭示了EI24通過控制NOX4的翻譯精確調(diào)控H2O2產(chǎn)生的分子機(jī)制，及其對(duì)胰島β細(xì)胞氧化還原平衡維持及胰島素合成的影響。相關(guān)論文3月15日發(fā)表于《氧化還原生物學(xué)》。
胰島β細(xì)胞是合成、折疊、包裝并最終分泌胰島素的關(guān)鍵執(zhí)行者，其中胰島β細(xì)胞的H2O2穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持細(xì)胞活力和胰島素產(chǎn)生能力至關(guān)重要。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NADPH oxidase 4, NOX4）是NADPH氧化酶家族的重要成員之一，然而，尚不清楚分泌旺盛的細(xì)胞如何精準(zhǔn)調(diào)節(jié)NOX4的表達(dá)和活性，同時(shí)將H2O2濃度維持在合適的生理范圍內(nèi)。
研究人員發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位蛋白EI24可以響應(yīng)H2O2濃度變化，特異性敲除胰島β細(xì)胞中Ei24基因?qū)е录?xì)胞中NOX4蛋白表達(dá)水平及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中H2O2顯著增加。進(jìn)一步通過雙熒光報(bào)告系統(tǒng)及免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)，證明EI24通過與RNA結(jié)合蛋白R(shí)TRAF發(fā)生相互作用，將其錨定在Nox4mRNA的3’UTR區(qū)域并抑制其翻譯，進(jìn)而控制H2O2的過量產(chǎn)生。敲除Ei24導(dǎo)致RTRAF轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，解除對(duì)NOX4翻譯的抑制作用，并進(jìn)一步影響下游轉(zhuǎn)錄因子MafA的翻譯，最終導(dǎo)致MAFA與Ins2啟動(dòng)子結(jié)合能力減弱，抑制胰島素合成，擾亂小鼠血糖代謝水平。
該研究工作揭示了一種新的共翻譯調(diào)節(jié)系統(tǒng)，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白如何通過調(diào)節(jié)RNA結(jié)合蛋白的定位來精確控制膜定位蛋白的mRNA共翻譯。這種調(diào)控機(jī)制具有重要的生理意義，對(duì)于維持分泌細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)及生物學(xué)功能至關(guān)重要。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103126
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