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糖尿病心肌損傷中代謝-結(jié)構(gòu)病理聯(lián)接機制獲揭示
作者：朱漢斌      來源：中國科學(xué)報
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中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院教授蔡衛(wèi)斌團隊與中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心教授陳慧團隊合作，創(chuàng)新性提出“代謝-協(xié)調(diào)結(jié)構(gòu)”是糖尿病心肌病的重要發(fā)病機制，糖尿病狀態(tài)下酰基輔酶A結(jié)合蛋白（ACBP）可作為同時改善心肌代謝和結(jié)構(gòu)異常的雙效靶點，靶向干預(yù)ACBP可同步實現(xiàn)心肌代謝重塑（調(diào)節(jié)底物代謝靈活性）和結(jié)構(gòu)修復(fù)（解除ACBP-MyBPC3病理互作）。近日，相關(guān)成果發(fā)表于《循環(huán)研究》（Circulation Research）。
研究團隊通過多維度研究體系發(fā)現(xiàn)，伴有心臟功能障礙的糖尿病小鼠心臟表現(xiàn)出增強的脂質(zhì)代謝和受損的超微結(jié)構(gòu)。通過分析4個2型糖尿�。═2DM）心肌轉(zhuǎn)錄組公共數(shù)據(jù)集、T2DM小鼠和患者的心肌樣本，發(fā)現(xiàn)ACBP是糖尿病心肌中上調(diào)的重要脂代謝分子。為此，團隊構(gòu)建了心肌細(xì)胞特異性敲除ACBP小鼠（α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠），發(fā)現(xiàn)其顯著改善T2DM誘導(dǎo)小鼠的心臟功能障礙和心肌重構(gòu)，增強心肌細(xì)胞收縮力。進一步利用13C標(biāo)記的葡萄糖和棕櫚酸進行了同位素標(biāo)記的代謝流示蹤分析，α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠心臟表現(xiàn)為葡萄糖利用增強而脂肪酸代謝減少，表明ACBP缺失導(dǎo)致糖尿病心肌底物代謝靈活性得到了一定程度的糾正。
為了進一步探究代謝和結(jié)構(gòu)耦聯(lián)的分子基礎(chǔ)，研究團隊通過免疫共沉淀聯(lián)合質(zhì)譜分析，結(jié)合系列實驗發(fā)現(xiàn)，ACBP在糖尿病條件時與心肌骨架結(jié)構(gòu)蛋白—心肌型肌球蛋白結(jié)合蛋白（MyBPC3）結(jié)合。然而，這種異常的代謝—結(jié)構(gòu)相互作用會導(dǎo)致肌節(jié)收縮滑動的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)被破壞，因為輔助肌動蛋白和肌球蛋白收縮滑動的MyBPC3無法正常橋接到細(xì)肌絲（肌動蛋白），引起橫橋結(jié)構(gòu)減少，導(dǎo)致心肌收縮力降低。此外，ChIP-seq和Luciferase Assay證實，PPARγ是糖尿病心肌ACBP上調(diào)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。
該研究有望成為改善糖尿病心肌病的潛在治療靶點。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.124.326044
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