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研究發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)鐵死亡傳播的抗腫瘤潛在藥物
作者：朱漢斌，趙現(xiàn)廷      來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司  http://xhztyn.cn
近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心研究員朱孝峰/鄧蓉團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)了半乳糖凝集素-13（Galectin-13）是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡傳播的關(guān)鍵因子，并揭示了鐵死亡腫瘤細(xì)胞分泌的Galectin-13通過減弱溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）質(zhì)膜定位，增強(qiáng)鄰近腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性，從而引發(fā)鐵死亡傳播。相關(guān)成果在線發(fā)表于《自然-化學(xué)生物學(xué)》。
鐵死亡是鐵依賴的脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的程序性細(xì)胞死亡方式。鐵死亡在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。近些年的研究表明誘導(dǎo)鐵死亡是極具潛力的腫瘤治療方式。細(xì)胞鐵死亡區(qū)別其他死亡方式有幾個特征，其中一個是死亡的爆發(fā)性，即一旦啟動在很短時間發(fā)生大面積細(xì)胞死亡，原因是朱孝峰、鄧蓉團(tuán)隊前期發(fā)現(xiàn)的人蛋白激酶C-βII（PKCβII）介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化正反饋擴(kuò)增。
鐵死亡另一個顯著特征是死亡的傳播性，表現(xiàn)在細(xì)胞死亡從局灶點向外呈波浪型傳播。鐵死亡的傳播不僅在體外細(xì)胞中觀察到，在體內(nèi)鐵死亡相關(guān)的生理和疾病過程中也觀察到，表現(xiàn)為大量持續(xù)的細(xì)胞死亡或組織損傷。這提示，鐵死亡傳播在鐵死亡相關(guān)生理及病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，鐵死亡傳播的分子機(jī)制還不清楚。闡明鐵死亡傳播的機(jī)制將為鐵死亡相關(guān)的疾病機(jī)理及腫瘤治療提供新思路。
針對這一科學(xué)問題，研究團(tuán)隊以腫瘤細(xì)胞為模型，利用分泌組學(xué)、磷酸化組學(xué)和活細(xì)胞成像等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Galectin-13是介導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡傳播的關(guān)鍵因子。分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞鐵死亡過程中，鐵死亡的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，鐵死亡感受器PKCβII感應(yīng)脂質(zhì)過氧化而激活，激活的PKCβII磷酸化FOXK1促進(jìn)Galectin-13分泌，Galectin-13通過與鄰近腫瘤細(xì)胞膜上的CD44結(jié)合來減弱SLC7A11的質(zhì)膜定位，增強(qiáng)鄰近腫瘤細(xì)胞的鐵死亡敏感性，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡傳播。
研究人員還探討了Galectin-13介導(dǎo)的鐵死傳播在腫瘤治療中的作用。通過在多種類型腫瘤細(xì)胞中的功能實驗及相關(guān)分析、異種移植瘤模型等揭示鐵死亡傳播是腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性的一種新型調(diào)節(jié)模式，發(fā)現(xiàn)Galectin-13能強(qiáng)力的增強(qiáng)鐵死亡耐受腫瘤對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性，提示干預(yù)Galectin-13能為基于鐵死亡的腫瘤治療提供新策略。
最后深入分析了Galectin-13-CD44復(fù)合物形成的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，進(jìn)而合成了的模擬性多肽。該Galectin-13模擬肽通過模擬Galectin-13的作用，促進(jìn)鐵死亡傳播，顯著增強(qiáng)腫瘤對鐵死亡誘導(dǎo)劑、放療和免疫療法的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細(xì)胞對Galectin-13模擬肽和鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合治療高度敏感。
該多肽在體內(nèi)外模型上表現(xiàn)出高效、低毒等優(yōu)勢，具有良好的應(yīng)用前景。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01888-2
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