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強心苷結(jié)合納米技術(shù)為治療肝細胞癌帶來希望
作者：朱漢斌       來源：中國科學報
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近日，南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院方馳華研究團隊通過結(jié)合納米技術(shù)開發(fā)了一種負載地高辛和細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）降解納米纖維的基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）響應(yīng)雜化脂質(zhì)體（D/F@MRL），為肝細胞癌及纖維化實體瘤的治療提供了新方案。相關(guān)成果發(fā)表于《控制釋放雜志》。
癌癥相關(guān)成纖維細胞通過促進纖維化和免疫抑制活性在肝細胞癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。因此，尋找克服這一基質(zhì)-免疫屏障的有效藥物組合成為肝細胞癌治療領(lǐng)域的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。
方馳華團隊通過調(diào)研，確認了地高辛是抑制肝細胞癌進展的潛在藥物候選，其不僅可以通過阻滯腫瘤細胞周期進而誘導(dǎo)細胞凋亡，而且產(chǎn)生直接腫瘤殺傷作用。其能夠誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡，進而促進樹突狀細胞的成熟，并激活CD8+ T細胞的反應(yīng)，這一過程增強了抗腫瘤免疫，但是管理地高辛的毒性是其臨床應(yīng)用中的一個重要問題。
基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊創(chuàng)新性地結(jié)合納米技術(shù)開發(fā)了一種D/F@MRL。這是一種基質(zhì)-免疫協(xié)同靶向納米平臺，能夠?qū)崿F(xiàn)癌癥相關(guān)的成纖維細胞重編程與免疫激活的時空協(xié)調(diào)。在D/F@MRL中，采用了MMP-2響應(yīng)型雜化脂質(zhì)體，共負載地高辛和PD-L1降解納米纖維。當D/F@MRL遇到富含MMP-2的肝細胞癌基質(zhì)時，脂質(zhì)體發(fā)生酶切反應(yīng)，從而使地高辛和納米纖維在肝細胞癌微環(huán)境中靶向釋放。
從機制上講，地高辛抑制了癌癥相關(guān)的成纖維細胞中SMAD3的磷酸化，而PD-L1的降解使TGF-β受體不穩(wěn)定，協(xié)同沉默TGF-β/Smad信號通路，從而重編程癌癥相關(guān)的成纖維細胞。這種組合不僅破壞了纖維化屏障，還創(chuàng)造了一個前饋循環(huán)，進一步增強了藥物滲透，同時加強了地高辛誘導(dǎo)的免疫原性細胞死亡和PD-L1降解驅(qū)動的免疫激活。
“我們的研究成果有望為肝細胞癌以及纖維化實體瘤患者帶來更精準和高效的治療方案�！闭撐耐ㄓ嵶髡叻今Y華表示，這種協(xié)同藥物策略克服了肝細胞癌中由纖維化引起的免疫抑制，實現(xiàn)了藥物在腫瘤微環(huán)境中的精準遞送，同時在CDX和免疫人源化PDX模型中均展現(xiàn)優(yōu)異的治療潛力。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.113783
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