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小膠質(zhì)細(xì)胞膽固醇代謝重編程是導(dǎo)致慢性神經(jīng)炎癥的重要機(jī)制
作者：張思瑋  來源：中國科學(xué)報(bào)
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9月23日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授郝峻巍團(tuán)隊(duì)在Nature Metabolism發(fā)表了研究論文，報(bào)道了小膠質(zhì)細(xì)胞膽固醇代謝重編程是導(dǎo)致慢性神經(jīng)炎癥持續(xù)存在，影響神經(jīng)修復(fù)的重要原因。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科博士趙強(qiáng)為第一作者，郝峻巍為通訊作者。
神經(jīng)炎癥在神經(jīng)系統(tǒng)各類疾病中扮演重要角色。在經(jīng)典自身免疫性疾病腦炎、多發(fā)性硬化中，神經(jīng)炎癥是始作俑者和貫穿始終的“縱火犯”，直接導(dǎo)致了疾病的發(fā)生和進(jìn)展。在腦卒中、神經(jīng)變性等疾病中，神經(jīng)炎癥是響應(yīng)初始病變的“幫兇”，它通過制造持續(xù)的毒性環(huán)境，加速了神經(jīng)元的丟失和疾病的惡化。
然而，慢性期神經(jīng)炎癥持續(xù)存在的原因及對疾病的影響尚未明確。
研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)（scRNA-seq），鑒定出一類獨(dú)特的“腦卒中相關(guān)泡沫樣小膠質(zhì)細(xì)胞（SAM-foamy）”亞群。這類細(xì)胞的特征是高表達(dá)與脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因，并呈現(xiàn)出強(qiáng)烈的促炎表型。深入的組織學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析證實(shí)，這些泡沫樣小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)積累了大量的脂滴、游離膽固醇及膽固醇晶體。研究表明，腦卒中后的小膠質(zhì)細(xì)胞因吞噬大量富含膽固醇的細(xì)胞碎片而發(fā)生了代謝重編程，但其自身處理膽固醇的能力不足，導(dǎo)致脂質(zhì)超載，引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)和白質(zhì)損傷。
進(jìn)一步靶向了腦內(nèi)膽固醇代謝的關(guān)鍵限速酶——CYP46A1，該酶能將膽固醇轉(zhuǎn)化為更易于穿過血腦屏障的24S-羥基膽固醇。使用一種已獲批準(zhǔn)、可激活CYP46A1的藥物依法韋侖（Efavirenz）進(jìn)行治療。干預(yù)減輕了小膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)積累，抑制了炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)了長期的功能恢復(fù)，為開發(fā)腦卒中后遺癥新療法提供了明確靶點(diǎn)。
劍橋大學(xué)教授Stefano Pluchino和Cory M. Willis發(fā)表同期評論指出“該研究證實(shí)膽固醇在小膠質(zhì)細(xì)胞中的積累如何驅(qū)動(dòng)腦卒中后持續(xù)的炎癥。他們的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)靶向治療方法提供了有希望的途徑，以促進(jìn)大腦修復(fù)和改善中風(fēng)幸存者的預(yù)后。”
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s42255-025-01379-7
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