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小膠質細胞替代療法有望治療復雜腦部疾病
作者：許悅  來源：中國科學報
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據(jù)《自然》報道，過去幾個月發(fā)表的一系列新研究凸顯了一種名為小膠質細胞替代技術在疾病治療方面的潛力，探索了如何使該技術更加安全、有效。
小膠質細胞是在大腦中“巡邏”的免疫細胞，負責清除受損細胞、入侵的病原體及其他有害物質。在癲癇、中風等突發(fā)性疾病過程中，小膠質細胞有助于保護神經元，而在正常大腦發(fā)育過程中，它們能修剪神經元之間不必要的連接。
“小膠質細胞發(fā)揮著很多重要作用，所以它們參與許多疾病的發(fā)病機制不足為奇�！泵绹�費城兒童醫(yī)院研究小膠質細胞的精神科醫(yī)生Chris Bennett說，包括一系列由直接影響小膠質細胞的突變所引發(fā)的罕見病癥。此外，功能失調的小膠質細胞還與阿爾茨海默病、帕金森病等病因復雜的常見疾病以及衰老有關。
這促使研究人員探索一個誘人的可能性，即替換致病的小膠質細胞或許能治療某些腦部疾病，但這種療法具有挑戰(zhàn)性。醫(yī)生通常通過骨髓移植來替換患者的免疫細胞，藏身于骨髓中的新的干細胞能夠分化出多種免疫細胞。然而，幾乎只存在于中樞神經系統(tǒng)中小膠質細胞，比起依賴骨髓中的干細胞分化，通常通過自身分裂來產生新的細胞。
盡管如此，科學家們還是在小膠質細胞替換療法方面取得了進展。今年7月，復旦大學神經科學家彭勃所在團隊通過替換中樞神經系統(tǒng)中的致病性小膠質細胞，成功阻斷了CSF1R相關腦白質病（ALSP）在動物模型中的病程進展。該療法在8名患有這種罕見疾病的患者中的小規(guī)模試驗也獲得成功。在治療后的兩年里，患者運動或認知能力均為下降，而未接受該療法的對照組患者在這兩方面的表現(xiàn)均有所惡化。相關研究發(fā)表于《科學》。
Bennett指出，上述試驗成功的一個可能原因在于這種疾病本身的特性，因為ALSP患者通常產生的小膠質細胞相對較少，這可能為移植的細胞提供了生長空間。
可見，為替換的小膠質細胞創(chuàng)造生長空間是小膠質細胞替換療法關鍵的一步，而這可能引發(fā)一些問題。為了給移植細胞騰出空間，醫(yī)生必須盡可能多地清除大腦中固有的小膠質細胞，這需要高強度的化療或放療，患者在治療過程中易感染，并增加長期患癌風險。美國斯坦福大學醫(yī)學院研究基因和細胞療法的Pasqualina Colella指出，這意味著，目前小膠質細胞替換療法僅適用于像ALSP這樣病情嚴重且進展迅速的疾病。
今年8 月，德國弗萊堡大學的神經病理學家Marco Prinz團隊報告稱，他們利用小膠質細胞替代療法治療了患有桑德霍夫病的小鼠。這種由基因突變引發(fā)的疾病會導致神經元死亡。該團隊之所以選擇小膠質細胞替代療法，是因為他們發(fā)現(xiàn)導致桑德霍夫病的突變會中斷小膠質細胞與神經元之間的正常交流。通過骨髓移植，未攜帶桑德霍夫病突變小鼠的細胞植入患病小鼠，后者的存活率和活動能力均有所提高。相關研究發(fā)表于《自然》。
同月，美國斯坦福大學醫(yī)學院的干細胞生物學家Marius Wernig團隊也利用小膠質細胞替代療法治療了桑德霍夫病，但他們沒有進行骨髓移植。研究人員分離出了能夠生成小膠質細胞的特定細胞群，并在實驗室中培養(yǎng)出更多此類細胞。然后，他們將培養(yǎng)出的細胞直接注射到小鼠大腦中，因此研究團隊僅對小鼠頭部進行了放射治療。這種方法雖然可以減輕全身放射治療給患者帶來的部分副作用，但頭部暴露在放射線中仍存在安全隱患，比如大腦中產生新神經元的干細胞可能被殺死。
科學家指出，未來或許會有更安全小膠質細胞替換方法。今年早些時候，一項研究發(fā)現(xiàn)，使用一種能殺死小膠質細胞的藥物進行三輪治療，或許就足以讓移植細胞順利存活。一旦安全問題得到解決，小膠質細胞替代療法或許可用于治療病因復雜的腦部疾病，如阿爾茨海默病。
相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adr1015
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09477-y
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